ペプチド レタトルトリド 5mg CAS:2381089-83-2

**レタトルチド** (開発コード LY3437943) は、肥満、2 型糖尿病、およびメタボリックシンドローム関連疾患の治療のためにイーライリリーによって開発された新規ペプチド薬です。レタトルチドは、グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）、グルカゴン受容体（GCGR）、およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体（GIPR）に対する効果を組み合わせた多重受容体アゴニストです。代謝を相乗的に調節し、減量を促進し、血糖コントロールを改善することにより、独自の治療可能性を発揮します。

以下はレタトルチドの詳細な説明です。

### **物理的および化学的特性**

1. **化学的性質**:

- レタトルチドは、天然ホルモンである GLP-1、GIP、およびグルカゴンの修飾配列で構成される合成ペプチドです。

- その化学構造は、バイオアベイラビリティを最適化し、薬効を延長する長時間作用型ペプチドとして設計されています。

・高分子ペプチドであり、主に皮下注射により投与されます。

2. **物理的特性**:

- 分子量: 約 4,000 ～ 6,000 Da (修飾による)。

- 溶解性: 水および緩衝液には溶けますが、有機溶媒には溶けにくいです。

- 安定性: レタトルチドは生物学的環境において比較的安定しており、酵素による加水分解を減らすために構造的に修飾されています。

### **作用機序**

1. **GLP-1R アゴニズム**:

- GLP-1 受容体に作用することにより、レタトルチドはインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を阻害し、胃内容排出を遅らせ、血糖コントロールを改善します。

- GLP-1R 作動作用も食欲を抑制し、体重減少に役立ちます。

2. **GCGR アゴニズム**:

・グルカゴン受容体を活性化することで脂肪の分解とエネルギー消費を高め、ダイエット効果をさらに高めます。

- GCGR アゴニズムは肝臓脂肪の分解を促進し、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) を改善することもあります。

3. **GIPR アゴニズム**:

- GIP 受容体の活性化は、インスリン分泌を相乗的に高め、インスリン抵抗性を軽減し、食欲の調節と体重管理にプラスの効果をもたらします。

これら 3 つの受容体の相乗作用により、レタトルチドは代謝障害を大幅に改善し、優れた減量効果と血糖コントロール効果を示します。

### **用法・用量**

1. **投与量**:

- レタトルチドは臨床試験において毎週の皮下注射によって投与され、用量範囲は通常 0.5-12 mg です。

- 開始用量は低量（1-2 mg/週など）で、胃腸の副作用の発生を減らすために徐々に目標用量まで増量します。

2. **投与頻度**:

- 週に 1 回の皮下注射が現在推奨されている投与頻度です。

### **半減期と薬物動態**

1. **半減期**:

- レタトルチドの半減期は約 5-7 日と長く、週 1 回の投与計画がサポートされます。

- 長時間作用型の特性は、血漿中の滞留時間を延長し、腎臓と酵素のクリアランス速度を低下させる構造修飾によるものです。

2. **薬物動態**:

・吸収：皮下注射後、ゆっくり吸収され、24～48時間以内に血中濃度がピークに達します。

・分布：分布量は少なく、主に膵臓、肝臓、中枢神経系などの標的受容体組織に作用します。

- 排泄：主に肝臓と腎臓で代謝されます。

### **治療サイクルと効果**

1. **治療サイクル**:

- 体重減少と代謝改善の長期効果を評価するには、推奨される治療サイクルは少なくとも 16 ～ 48 週間です。

- 個人の代謝状況や減量目標に応じてサイクルを延長できます。

2. **効果**:

- **体重減少**: 臨床試験では、レタルトルチドを高用量 (12 mg/週) で使用すると、患者の平均体重を 20 ～ 24% 減少させることができることが示されています。

- **血糖管理**: 2 型糖尿病患者の場合、レタルトルチドは HbA1c レベルを大幅に低下させ、血糖値の変動を改善します。

- **脂肪代謝**: 肝臓の脂肪含有量を減らし、非アルコール性脂肪肝疾患やその他の代謝性疾患に効果がある可能性があります。

### **副作用**

1. **一般的な副作用**:

- 消化器症状：吐き気、嘔吐、下痢、便秘。

- 食欲の低下: 軽度の栄養失調を引き起こす可能性があるため、食物摂取量を監視する必要があります。

- 注射部位の反応: 軽度の発赤や痛みなど。

2. **まれな副作用**:

- 膵炎: GLP-1 受容体アゴニストは膵炎のリスクを高める可能性があります。

- 甲状腺腫瘍のリスク: 動物研究では、GLP-1 アゴニストと関連していますが、ヒトでは確認されていません。

＃＃＃ **予防**

1. **禁忌**:

・膵炎の既往歴のある患者さんは注意して使用してください。

- ペプチド系薬剤にアレルギーのある方はご参加いただけません。

- 妊娠中および授乳中の女性は使用を避けてください。

2. **薬物相互作用**:

・他の血糖降下薬（インスリンなど）と併用する場合は、低血糖のリスクに注意が必要です。

- 胃排出を遅らせる効果は、経口薬の吸収に影響を与える可能性があります。

### **臨床の見通しと研究の進捗状況**

1. **減量分野**: レタトルチドは現在最も有望な減量薬の 1 つであると考えられており、その減量効果は臨床試験において既存の GLP-1 アゴニスト (セマグルチドなど) より優れています。 。

2. **メタボリックシンドローム治療**: さまざまな代謝関連疾患 (糖尿病、高脂血症、脂肪肝など) に対するレタトルチドの多標的効果により、万能治療の選択肢となる可能性があります。

3. **開発段階**: 現在、第 III 相臨床試験が行われており、今後数年以内に承認され、発売される予定です。

＃＃＃ まとめ

レタトルチドは長時間作用型の多標的ペプチド薬で、GLP-1、GIP、グルカゴン受容体の相乗効果を活性化することで肥満、2型糖尿病、代謝障害を大幅に改善します。効果の持続性、大幅な減量効果、優れた血糖コントロール特性により、臨床医学や肥満治療における可能性が十分にあります。ただし、使用には注意が必要であり、起こり得る副作用を厳密に監視する必要があります。

### **レタルトルチドの紹介**

レタトルチドは、イーライリリー社が現在開発中の新しいタイプのペプチド薬で、主に肥満、2型糖尿病、および関連する代謝性疾患の治療に使用されています。これは、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1)、GIP (グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド)、およびグルカゴン受容体の 3 つの異なる受容体に同時に作用できるマルチアゴニストです。この複数の作用機序により、体重管理と代謝改善に大きな効果を発揮します。

### **対象人口**

レタルトルチドは主に以下の人々に適しています。

1. **肥満または過体重の患者**

- 肥満指数 (BMI) が 30 kg/m2 以上の肥満患者、または BMI が 27 kg/m2 以上の過体重患者および体重に関連する合併症 (高血圧、2 型など) に適用されます。糖尿病、高脂血症）。

2. **2 型糖尿病患者**

- 血糖コントロールを改善する必要があり、体重管理が必要な可能性がある 2 型糖尿病患者に適用されます。

3. **脂肪肝 (NAFLD/NASH) の患者**

- 脂肪肝を軽減し、代謝パラメータを改善する可能性があり、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）におけるその有効性が研究されています。

4. **減量する必要があるが、他の方法では効果がない人**

- たとえば、ライフスタイル介入 (食事と運動) や他の薬物治療に反応しない患者。

**注記：**

- 1 型糖尿病患者には明確に推奨されていません。

- 重度の胃腸疾患や類似のペプチド薬（セマグルチドなど）に対するアレルギーのある患者には適していません。

### **仕組み**

レタトルチドは **GLP-1/GIP/グルカゴン** トリプル アゴニストであり、主に次のメカニズムを通じて作用します。

1. **食欲を抑制し、食事摂取量を減らす**

- GLP-1 および GIP 受容体を通じて中枢神経系に作用し、満腹シグナルを調節し、食物摂取量を減らします。

2. **エネルギー消費量の増加**

・グルカゴン受容体を刺激することで基礎代謝を刺激し、脂肪の分解と消費を促進します。

3. **血糖代謝を改善**

- GLP-1 と GIP は連携してインスリン分泌を促進し（グルコース依存性）、食後血糖値を下げ、肝臓でのグルコース生成を減らします。

4. **脂肪の蓄積を減らす**

- 内臓脂肪と皮下脂肪を減らし、代謝性疾患（脂肪肝など）の改善に役立ちます。

この複数のメカニズムにより、レタトルチドは体重管理と代謝改善において単一メカニズムの薬よりも効果的になります。

### **用法および用量**

1. **剤形**

レタトルチドは通常、皮下注射剤として作られ、週に1回注射されます（セマグルチドなどの類似薬と同じ）。

2. **投与量の調整**

- 初回用量: 0.5 mg、週に 1 回。

- 漸増用量: 1.5 mg、3 mg 以上に徐々に増やし、患者の耐性に応じて徐々に調整します (通常は 4 週間に 1 回用量を増やします)。

- 維持用量: 個々のニーズに応じて、最大 4.5 mg/週が可能です。

3. **使用上の注意**

・安定した効果を得るために、各注射はできるだけ同時に投与してください。

- 食事制限なしで、空腹時または空腹時に注射できます。

- 一般的な胃腸の副作用（吐き気や嘔吐など）を軽減するために、急激な用量の増加は避けてください。

### **一般的な副作用**

1. **胃腸の反応**

- 吐き気、嘔吐、下痢、便秘。通常、体が適応するにつれて徐々に軽減されます。

2. **低血糖**

- 単独で使用した場合、低血糖のリスクは低いですが、インスリンまたはスルホニル尿素と組み合わせて使用​​した場合、リスクが増加する可能性があります。

3. **その他の副作用**

- 疲労、めまい、注射部位の反応など。

**重篤な副作用 (注意が必要):**

- 膵炎または胆嚢炎（症状：持続的な腹痛）。

- 甲状腺腫瘍 (動物実験でリスクが観察されており、さらなる研究が必要です)。

### **臨床効果と見通し**

最新の臨床試験 (SURMOUNT シリーズの研究など) では、レタトルチドは体重減少と代謝改善に顕著な効果を示しています。

- 体重減少は 52 週間で 24% 以上に達する可能性があります (用量に応じて)。

- 血糖コントロール、脂肪肝、その他の代謝性疾患の改善に潜在的な効果があります。

レタトルチド (LY3437943) は、Eli Lilly and Company によって開発された実験用ペプチド薬です。 GLP-1、GIP、グルカゴン受容体のトリプルアゴニストとして、複数のメカニズムを通じてエネルギー代謝を調節し、多くの側面で潜在的な利点を示すように設計されています。

**1.顕著な減量効果**

肥満または過体重の成人を対象とした第2相臨床試験では、最高用量（12mg）のレタルトルチドによる48週間の治療後、被験者の体重は平均24.2％、つまり約54キログラム減少した。 8 mg または 12 mg を投与されたすべての被験者は体重の少なくとも 5% を失い、そのうち 90% 以上が 10% 以上減少し、ほぼ 3 分の 2 が 20% 以上減少し、中には 30% 以上減少した被験者さえいました。

**2.血糖コントロールの改善**

レタルトルチドは、2 型糖尿病患者の血糖コントロールにもプラスの効果を示しました。ある研究では、異なる用量のレタルトルチドで6か月間治療を受けた2型糖尿病患者は、体重減少を伴い、糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルが1.3%から2.{7}}%低下した。

**3.非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の治療法の可能性**

レタルトルチドで治療された非アルコール性脂肪肝疾患患者のうち、48週間の高用量治療後に90％の患者の肝脂肪含量が正常レベルに回復したことから、レタルトルチドにはNAFLDの治療可能性がある可能性があることが示唆された。

**4.作用機序の多様性**

レタトルチドは、GLP-1、GIP、グルカゴン受容体を同時に活性化することで相乗効果を生み出し、減量効果と代謝改善効果を高める可能性があります。この複数の作用機序により、減量や代謝性疾患の治療において独自の利点が得られる可能性があります。

**5.安全性と忍容性**

臨床試験の結果は、レタトルチドの全体的な安全性と忍容性が、肥満治療に使用される GLP-1 受容体作動薬の安全性と忍容性と同様であることを示しました。一般的な副作用には、吐き気や嘔吐などの軽度から中等度の胃腸症状が含まれますが、これらの症状は通常、用量を徐々に増やすことで軽減できます。

レタトルチドは臨床試験で顕著な体重減少と代謝改善効果を示していますが、まだ研究段階にあり、臨床治療として規制当局によって承認されていないことに注意してください。今後の研究では、その長期的な安全性と有効性がさらに評価される予定です。

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